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            百日咳: WHO 立場文件

            2015-03-30

              依據為各成員國提供衛生政策方面指導意見這一職責,世界衛生組織(WHO)就預防具 有全球公共衛生影響的疾病的疫苗及聯合疫苗問題,發布一系列定期更新的立場文件。這些文 件著重關注疫苗在大規模免疫規劃中的使用,歸納了疾病與疫苗的基本背景信息,并就如何在 全球使用這些疫苗表明了WHO 目前的立場。這些文件經過WHO 內部和外部眾多專家的審 閱,并且自2006 年起,由WHO 的免疫戰略咨詢專家組(SAGE)審核并認可。這些立場文件 主要供各國的公共衛生官員和免疫規劃管理人員使用。不過,對這些立場文件感興趣的還可能 包括一些國際資助機構、疫苗生產企業、醫學界、科學媒體和公眾。

              本文件納入了百日咳疫苗的最新進展,并用于取代世界衛生組織(WHO)于2005 年1 月 在《疫情周報》上公布的關于百日咳疫苗的立場文件。腳注提供了數目有限的核心參考文獻, 其 摘 要 以 及 更 全 面 的 參 考 文 獻 清 單 可 從 以 下 網 址 獲 取 :

              http://www.who.int/immunization/documents/positionpapers/en/index.html。

              通過上述鏈接及本文的參考文獻也可獲取分級表,這些分級表可用以評估一些重要結論所 需的科學證據的質量。

              背景

              公共衛生問題

              百日咳是引起全球嬰幼兒死亡的一個重要原因,即使在疫苗接種率較高的國家,百日咳仍 是一個受關注的公共衛生問題。據WHO 估計,2008 年全球百日咳發病約1600 萬例,其中95%發生在發展中國家,約19.5 萬兒童因此死亡。

              百日咳是由百日咳鮑特菌(Bordetella pertussis)通過飛沫從感染者傳播給易感個體引起的。在卡他初期,百日咳傳染性很強,在未免疫的家庭 接觸者中繼發感染率高達90%。雖然卡他期后該病的傳染性迅速降低,但未治療的患者出現 典型的咳嗽癥狀之后,傳染性可持續3 周或更長。百日咳鮑特菌的慢性帶菌者較罕見。 在大規模使用疫苗以前,百日咳是世界上最常見的兒童期疾病之一。在20 世紀50 年代和60 年代實施大規模疫苗接種后,發達國家的百日咳發病率和死亡率顯著下降(>90%)。自1974 年WHO 擴大免疫規劃開始,百日咳疫苗(白喉和破傷風類毒素聯合疫苗)即成為其中的一部分。2008 年,全球約82%的嬰幼兒接種了3 針次百日咳疫苗。WHO 估計,2008 年全球通過 接種百日咳疫苗,避免了約68.7 萬例死亡。

              雖然目前在發展中國家接種百日咳疫苗后的保護期所知甚少,但在工業化國家開展的數項研究顯示,保護力在4~12 年后逐漸減弱。

              大齡兒童、青少年和成人發生百日咳的報告有上 升趨勢。在美國開展的一項血清學研究顯示,21%持續咳嗽超過兩周的成人(95%可信區間:13 ~ 32%)患有百日咳。

              對于尚未接種百日咳疫苗的嬰幼兒來說,青少年和成人是百日咳鮑特菌主要的傳播源。在加拿大、法國、德國和美國開展的一項研究顯示,在發生百日咳的嬰幼兒中,76~83%是由其家庭成員(主要是父母)傳播的。在巴西5 和澳大利亞6 也報告了類似的結果。據報告,在 部分國家,大齡人群中百日咳的發生率有所上升。這一現象可能確實存在,但對其解釋應慎重, 也可能歸因于診斷和監測水平的提高。

              1 Black RE et al, for the Child Health Epidemiology Reference Group of WHO and UNICEF. Global, regional, and national causes of child mortality in 2008: a systematic analysis. Lancet, 2010, 375:1969-1987.

              2 Wendelboe AM et al. Duration of immunity against pertussis after natural infection or vaccination. Pediatric Infectious Disease Journal, 2005, 24(Suppl. 5):S58-S61.

              3 Wright SW et al. Pertussis infection in adults with persistent cough. Journal of the American Medical Association, 1995, 273:1044-1046.

              病原體與疾病

              百日咳鮑特菌是一種小的、營養需求苛刻的革蘭氏陰性球桿菌,專門附著在人呼吸道的粘 膜層。有時,其他傳染源,尤其是副百日咳鮑特菌,也可引起百日咳樣疾病。鮑特氏菌屬可因 環境條件改變而發生表型變化,毒力因子的表達也可不同。這些因子包括百日咳毒素(PT)、 絲狀血凝素(FHA)、百日咳粘著素(PRN)、菌毛(FIM)2 型和3 型、腺苷酸環化酶毒素(ACT)、 氣管細胞毒素(TCT)、脂低聚糖和百日咳鮑特菌內毒素。雖然百日咳的發病機制尚不完全清 楚,但FHA、PRN 和菌毛可幫助細菌粘附在宿主細胞上,PT、TCT 和ACT 可使細菌破壞上 皮層,并躲避宿主的免疫系統。這些都是重要的致病因素。

              隨時間推移,細菌的PRN 和PT 的基因序列可觀察到中度變異。流行病學研究發現,由于 抗原漂移和持續選擇疫苗敏感性最小的菌株,目前使用的百日咳疫苗的效力可能逐漸消失,但 迄今為止,這一發現尚未得到證實。

              7、 雖然部分菌株對大環內酯類抗生素顯示出一定的耐藥性, 但并無跡象表明對抗菌藥物產生了耐藥。

              經9~10 天(范圍:6~20 天)的潛伏期,患者出現卡他癥狀(包括咳嗽)。1~2 周內,出 現陣發性痙攣性咳嗽,并帶有特征性的雞鳴樣尾音。典型表現是夜間咳嗽特別嚴重,咳后常伴 有嘔吐。

              在嬰幼兒中,百日咳可引發呼吸暫停和發紺,但可無咳嗽;在青少年和成人中,非 特異性的、經久不愈的咳嗽可能是惟一的臨床表現。疾病的卡他期、陣發期和恢復期可持續數月。

              病因診斷基于從卡他期或陣發初期所采集的鼻咽部標本中,培養出百日咳鮑特菌。傳統來 講,細菌培養被視作實驗室確診的金標準。15 細菌培養是特異的,但不很敏感,且需要選擇性培養基。聚合酶鏈反應(PCR)是更為敏感的百日咳鮑特菌檢測方法,并可使用培養所用的同一生物樣本進行檢測。16 在多數病例中,血清學診斷是基于在配對的血清標本中,檢測到PT 特異性抗體濃度的顯著升高。應分別在卡他初期(急性期血清)和約一個月后(恢復期血清)采集血清標本。未接種疫苗個體的血清中抗體濃度高,表明近期感染。在接種疫苗后的第 一年,由于不能區分抗體是自然感染后形成的還是疫苗誘導的,僅對單份血清標本進行血清學檢測是有疑問的。

              雖然大部分臨床上可辨別的百日咳病例發生在1~5 歲的兒童,但報告的嚴重病例和死亡 病例主要發生于出生后數周或數月。9 在大齡兒童、青少年和成人中,由于其病程常常不典型, 通常未被辨識為百日咳。在工業化地區,約6%的百日咳患兒可出現支氣管肺炎等并發癥,在不足6 月齡的嬰兒中, 并發癥的發生率可高出4 倍。8 自1997 年至2000 年,美國共報告了29,134 例百日咳,在28,187 例有補充性臨床資料的患者中,20.0%需要住院治療,5.2%罹患肺炎,0.8%出現癲癇性發作,0.1%有腦病,0.2%死亡。10 據估算,在發展中國家,百日咳的病死率在1 歲以下嬰兒中約為4%,在1~4 歲兒童中為1%。11 以塞內加爾為例,百日咳在5 歲以下兒童中的病死率為2.8%。12 自然感染后,僅 80~85%的患者出現抗PT(百日咳鮑特菌惟一特異性抗原)抗體??贵w的 類型和濃度與免疫力均無很好的相關性,而且,迄今為止,尚未觀察到細胞介導的免疫力能起 到保護作用。自然感染并不能對百日咳形成長久的預防能力。13在潛伏期或卡他初期,大環內酯類抗生素(如紅霉素)可預防或減輕百日咳臨床癥狀。在疾病的陣發期,使用抗菌藥不會改 變臨床病程,但可清除鼻咽部的細菌,減少傳播。

              4 Wendelboe AM et al. Estimating the role of casual contact from the community in transmission of Bordetella pertussis to young

              infants. Emerging Themes in Epidemiology, 2007, 4:15.

              5 Baptista PN et al. Source of infection in household transmission of culture-confirmed pertussis in Brazil. Pediatric Infectious Disease Journal, 2005, 24:1027-1028.

              6 Jardine A et al. Who gives pertussis to infants? Source of infection for laboratory confirmed cases less than 12 months of age during

              an epidemic, Sydney, 2009. Communicable Diseases Intelligence, 2010, 34:116-121.

              7 Njamkepo E et al. Thirty-five years’ experience with the whole-cell pertussis vaccine in France: vaccine strains analysis and

              immunogenicity. Vaccine, 2002, 20:1290-1294.

              8 Heininger U et al. Clinical findings in Bordetella pertussis infections: results of a prospective multicenter surveillance study. Pediatrics, 1997, 100(6):E10.

              9 Edwards KM et al. Pertussis vaccines. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, eds. Vaccines, 5th ed. Philadelphia, Saunders,

              2008:467-517.

              10 Pertussis-United States, 1997-2000. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2002, 51:73-76. 11 Crowcroft NS et al. Recent developments in pertussis. Lancet, 2006, 367:1926-1936.

              12 Préziosi MP et al. Epidemiology of pertussis in a West African community before and after introduction of a widespread vaccination program. American Journal of Epidemiology, 2002, 155:891-896.

              13 The immunological basis for immunization series: Module 4: Pertussis - update 2009. Geneva, World Health Organization, 2010.

              百日咳疫苗

              數十年來,通過使用質量可靠的百日咳疫苗對嬰幼兒開展免疫接種,在全球范圍內成功預 防了嬰幼兒中出現嚴重的百日咳病例?,F有兩類百日咳疫苗:基于滅活百日咳鮑特菌制成的全 細胞(wP)疫苗,和基于高度純化的選擇性細菌組分制成的無細胞(aP)疫苗。不同的疫苗 生產廠商使用的百日咳鮑特菌菌株有所不同,而且這些菌源的“系譜”也并非隨時都能獲得。

              7 此外,各項研究存在明顯的異質性,也使對不同疫苗的效力和有效性進行比較變得復雜。

              全細胞百日咳疫苗

              在制備wP 疫苗時,對經選擇的百日咳鮑特菌菌株進行標準化培養,隨后滅活(通常采取 高溫滅活,并用福爾馬林處理)。每個批次的疫苗均接受全面檢測,包括效力、毒性、無菌度 和細菌濃度。疫苗的制備工藝因生產廠家不同而異,因此,wP 疫苗相對而言異質性較大。具 有生物活性的PT、脂多糖、TCT 或ACT 的不同量對疫苗效力或有效性的作用尚不明確。多 數wP 疫苗與白喉和破傷風類毒素配制成聯合疫苗使用。部分wP 疫苗也與其他疫苗,如b 型 流感嗜血桿菌疫苗(Hib)、乙型肝炎疫苗(HBV)或滅活脊灰疫苗(IPV),配制成聯合疫苗, 常規接種于嬰幼兒。所有wP 疫苗均含有鋁鹽作為佐劑,部分使用了硫柳汞或其他防腐劑用于 多劑量制劑包裝。含wP 成分的疫苗一定不可冷凍,但應冷藏于2~8°C。

              WHO已針對wP疫苗的生產和批簽發制訂了一整套的質量要求。17 這些疫苗尚未被批準常 規用于大齡兒童、青少年和成人。

              全細胞百日咳疫苗的免疫原性、效力和效果

              wP 疫苗誘導的免疫應答針對的是全細菌細胞的一系列抗原。不同wP 疫苗所誘導的針對 各類抗原的免疫應答存在顯著差異。一份關于百日咳疫苗效果的系統綜述18,收集了49 個隨 機對照試驗和3 個隊列研究,采用WHO 關于百日咳病例的定義19,發現數據合并后計算的在 兒童中wP 疫苗預防百日咳的效力為78%,但在不同的疫苗間差異很大。單用wP 疫苗的效力

              (Also available from http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241599337_eng.pdf.)

              14 Tiwari T et al. Recommended antimicrobial agents for the treatment and postexposure prophylaxis of pertussis: 2005 CDC guidelines. Morbidity and Mortality Weekly Report. Recommendations and Reports 2005, 54(RR-14):1-16. 15 Laboratory manual for the diagnosis of whooping cough caused by Bordetella pertussis/Bordetella parapertussis. Geneva, World

              Health Organization, 2007 (WHO/IPV/04.14). Also available from

              http://www.who.int/immunization/documents/WHO_IVB_04.14/en/index.html.)

              16 Riffelmann M et al. Acid amplification tests for diagnosis of Bordetella infections. Journal of Clinical Microbiology, 2005, 43:4925-4929.

              17 WHO Expert Committee on Biological Standardization. Fifty-sixth report. Geneva, World Health Organization, 2007 (WHO

              Technical Report Series, No. 941). See Annex 6, Recommendations for whole cell pertussis vaccine, pp. 301-333. (Also available from http://www.who.int/biologicals/publications/trs/Full%20Text%20TRS941.pdf.)

              18 Jefferson T et al. Systematic review of the effects of pertussis vaccines in children. Vaccine, 2003, 21:2003-2014. 19 WHO-recommended standards for surveillance of selected vaccine-preventable diseases. Geneva, World Health Organization, 2003

              (WHO/V&B/03.01). (Also available from http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF06/843.pdf.)

              自61%[相對危險度(RR):0.39,95%可信區間(95% CI):0.27~0.57]至89%(RR:0.11,95% CI:0.08~0.15)不等,白喉-破傷風-全細胞百日咳(DTwP)疫苗的效力自46%(RR:0.54,95% CI:0.46~0.63)至92%(RR:0.08,95% CI:0.05~0.13)不等。在澳大利亞新南威爾士

              州,wP 疫苗的效力在8~23 月齡的兒童中最高(91%),在9~13 歲的兒童中最低(78%)。20 在 塞內加爾開展的一項隨機雙盲試驗顯示,3 針次法國制wP 疫苗預防百日咳(定義為咳嗽≥21

              天,經培養或血清學檢測證實為百日咳,或有與經培養證實為百日咳患者的接觸史)的效力為55%;不過,如采取更為嚴格的WHO 關于百日咳病例的定義(陣發性咳嗽≥21 天,確診標準

              同上),效力為96%。21

              有幾個試驗計算了使用含wP 成分的疫苗開展不完整的wP 接種程序后所產生的保護性效 果。在美國的一項研究中,單劑wP 可提供約44%的保護效力,而4 劑wP 對典型的陣發性咳 嗽的保護效力約為80%。22 據丹麥的一項研究估算,接種1 劑次疫苗防止因患百日咳住院的 效力為36%,而3 劑則為87%。23

              目前對wP 應用于年齡較大人群后的效果所知甚少,因為以前人們普遍認為百日咳是一種 僅見于嬰幼兒的疾病。此外,wP 疫苗的反應原性過強,未批準其常規用于大齡兒童、青少年 和成人。

              wP 疫苗在法國使用了30 年后,盡管百日咳鮑特菌仍在社區中流行,但wP 疫苗一直非常 有效。24 另一方面,從波蘭獲得的監測數據顯示,自1996 年至2001 年,wP 的效力有所下降。 在此期間,wp 疫苗在2~5 歲兒童中的效力從97%降至73%,在6~9 歲的兒童中則由84%降至

              69%。25

              無細胞百日咳疫苗

              首個無細胞百日咳(aP)疫苗于1981 年在日本研制成功,此后,aP 疫苗在工業化國家逐 漸占據主導地位。aP 疫苗含一種及以上分別提純的抗原(PT、FHA、PRN、FIM 2 型和3 型)。 不同的aP 疫苗差異很大,這不僅表現在抗原成分的種類和數量,也表現在用于制備一級抗原 的細菌基因型、提純和脫毒的方法、添加的佐劑以及防腐劑(如硫柳汞)等。26 含aP 成分的 疫苗一定不可冷凍,但應冷藏于2~8°C。不同aP 抗原對保護力的確切作用尚不清楚。不過, 盡管在環境中傳播的百日咳鮑特菌菌株的基因構成時有不同,但aP 疫苗的效果卻未見明顯改 變。27 雖然aP 疫苗通常與白喉類毒素和破傷風類毒素一起制成聯合疫苗使用,但含aP 成分 的聯合疫苗也可含有其他嬰幼兒期常規接種的疫苗,如Hib、HBV 和IPV。此外,已開發出減 量的破傷風類毒素和白喉類毒素的疫苗用于加強免疫。

              無細胞百日咳疫苗的免疫原性、效力和效果

              在一項隨機對照試驗中,將三組分和五組分aP 疫苗與wP 疫苗進行比較,結果顯示,wP

              20 Torvaldsen S et al. Effectiveness of pertussis vaccination in New South Wales, Australia, 1996-1998. European Journal of

              Epidemiology, 2003, 18:63-69.

              21 Simondon F et al. A randomized double-blind trial comparing a two-component acellular to a whole-cell pertussis vaccine in Senegal. Vaccine, 1997, 15:1606-1612.

              22 Onorato IM et al. Efficacy of whole-cell pertussis vaccine in preschool children in the United States. Journal of the American Medical Association, 1992, 267:2745-2749.

              23 Hviid A et al. Impact of routine vaccination with a pertussis toxoid vaccine in Denmark. Vaccine, 2004, 22:3530-3534. 24 Baron S et al. Epidemiology of pertussis in French hospitals in 1993 and 1994: thirty years after a routine use of

              vaccination. Pediatric Infectious Disease Journal, 1998, 5:412-418.

              25 Zieli´nski A et al. The effectiveness of vaccination with whole-cell pertussis vaccine by age group in Poland 1996-2001.

              Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2004, 36:114-118.

              26 WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-seventh report. Geneva, World Health Organization, 1998 (WHO

              Technical Report Series No. 878). See Annex 2, Guidelines for the production and control of the acellular pertussis component of monovalent or combined vaccines, pp. 57-76. (Also available from

              http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/acellular_pertussis/WHO_TRS_878_A2.pdf.) 27 Mooi FR et al. Phylogeny, evolution and epidemiology of Bordetellae. In: Locht C, ed. Bordetella: molecular microbiology.

              Norfolk, England, Horizon Biosciences, 2007: 17-46.

              疫苗與aP 疫苗預防經培養確診、且陣發性咳嗽至少持續21 天的百日咳,具有相似的效力。五

              組分疫苗的RR 為0.85(95% CI,0.41~1.79),三組分疫苗的RR 為1.38(95% CI,0.71~2.69)。 對于經培養證實的百日咳,無論是否存在咳嗽,五組分疫苗的RR 為1.40(95% CI,0.78~2.52), 三組分疫苗的RR 為2.55(95% CI,1.50~4.33)。28 德國的一項研究顯示,四組分 aP 疫苗預 防典型百日咳的效力為83%(95% CI,76~88%)。29 據意大利的一項研究報告,兩種不同的 三組分aP 疫苗預防典型百日咳的效力分別為84%(95% CI,76~89%)和84%(95% CI,

              76~90%)。30 據德國針對指示病例的家庭接觸者開展的一項大型研究計算,使用三組分aP 疫

              苗[白喉-破傷風-無細胞百日咳(DTaP)]進行基礎免疫后所達到的保護效力為88.7%(95% CI,76.6~94.6%)。31

              對aP 疫苗的3 項大型雙盲隨機對照試驗進行系統綜述后得出結論認為,與單組分和二組 分aP 疫苗相比,多組分aP 疫苗對于典型的帶雞鳴樣尾音的咳嗽及輕微的百日咳疾病具有較高 的預防效力。32 類似地,一份納入49 項隨機對照試驗和3 項隊列研究的系統綜述得出結論認 為,單組分和二組分無細胞疫苗與三組分及三組分以上疫苗相比,具有較低的絕對效力 (67~70% vs 80~84%)。18 但是,長期大規模使用上市的二組分aP 疫苗(主要是在瑞典33 和 日本34)以及納入丹麥國家免疫規劃23 的單組分aP 疫苗后開展的研究顯示,不論抗原成分如 何,所有這些aP 疫苗預防百日咳的效果均很理想。上面提及的在塞內加爾開展的隨機雙盲試 驗21 中,對二組分DTaP 疫苗與DTwP 疫苗進行了比較。該病例-接觸者研究所估算的絕對效 力表明,aP 疫苗提供的保護效力低于wP 疫苗。依據該研究方案對于百日咳的定義,aP 疫苗 的保護效力為31%(95% CI,7~49%),wP 疫苗為55%(95% CI,38~68%)。不過,如采用

              WHO 的百日咳病例定義,相應的保護效力為:aP 疫苗74%(95% CI,51~86%),wP 疫苗92% (95% CI,81~97%)。

              總體而言,要達到保護效果,至少應接種2 劑次的aP 疫苗。瑞典全國百日咳監測系統 (2001~2004)的數據顯示,在 0~2 月齡未接種百日咳疫苗的兒童中,百日咳的年發病率為

              225/10 萬。在接種首劑DTaP(3 月齡時)后,百日咳的年發病率為212/10 萬;在接種第2 劑

              (5 月齡時)后,年發病率降至31/10 萬;如在一歲以內接種第3 劑,年發病率僅為8/10 萬。35

              英國的經驗提示,如果免疫程序不包括出生后第二年的加強劑次,與DTwP-Hib 聯合疫苗 相比,DTaP-Hib 聯合疫苗中Hib 抗原磷酸多核糖核醇的較低的免疫原性,可能與臨床發病具 有一定關聯。36

              含wP疫苗和含aP疫苗的效力比較

              28 Olin P et al. Randomised controlled trial of two-component, three-component, and five-component acellular pertussis vaccines compared with whole-cell pertussis vaccine. Ad Hoc Group for the Study of Pertussis Vaccines. Lancet, 1997, 350:1569-1577.

              29 Stehr K et al. A comparative efficacy trial in Germany in infants who received either the Lederle/Takeda acellular pertussis component DTP (DTaP) vaccine, the Lederle whole-cell component DTP vaccine, or DT vaccine. Pediatrics, 1998, 101:1-11.

              30 Greco D et al. A controlled trial of two acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis. Progetto Pertosse Working Group. New England Journal of Medicine, 1996, 334:341-348.

              31 Schmitt HJ et al. Reactogenicity and immunogenicity of a booster dose of a combined diphtheria, tetanus, and tricomponent acellular pertussis vaccine at fourteen to twenty-eight months of age. Journal of Pediatrics, 1997, 130:616-623. 32 Zhang L et al. Acellular vaccines for preventing whooping cough in children. Cochrane Database of Systematic

              Reviews, 2008, (2):CD001478.

              33 Carlsson RM et al. Control of pertussis-lessons learnt from a 10-year surveillance programme in Sweden. Vaccine, 2009,

              27:5709-5718.

              34 Okada K et al. Effectiveness of an acellular pertussis vaccine in Japanese children during a non-epidemic period: a matched case-control study. Epidemiology and Infection, 2009, 137:124-130.

              35 Gustafsson L et al. Long-term follow-up of Swedish children vaccinated with acellular pertussis vaccines at 3, 5, and 12 months of

              age indicates the need for a booster dose at 5 to 7 years of age. Pediatrics, 2006, 118:978-984.

              36 McVernon J et al. Risk of vaccine failure after Haemophilus influenzae type b (Hib) combination vaccines with acellular pertussis. Lancet, 2003, 361:1521-1523.

              37 Gustafsson L et al. A controlled trial of a two-component acellular, a five-component acellular and a whole-cell pertussis vaccine. New England Journal of Medicine, 1996, 334:349-355.

              采用的百日咳定義不同,aP 疫苗和wP 疫苗的效力有所不同。不過,在預防百日咳特有的 帶雞鳴樣尾音咳嗽方面,最佳的aP 疫苗的效力高于較低效力的wP 疫苗,但可能低于效力最 高的wP 疫苗。21, 29, 30, 37

              百日咳疫苗接種后不良事件

              接種wP 疫苗經常(2~10 次注射中有一次)會出現一些輕微副反應,如局部紅腫、硬結、 發熱和煩躁。長時間哭叫和熱性驚厥較少見(<1/100 次注射),低張力低反應發作罕見 (1/1000~2000 次注射)。18 aP 疫苗基礎免疫后發生不良事件的頻率與對照組沒有差異,且與 所包含的疫苗數量無關。18 但在完成基礎免疫后,隨著每次DTaP 接種,局部反應的發生率和 嚴重性趨于增加。在接種DTaP 加強劑次的兒童中,2~6%可出現一過性的、良性的、無痛感 的腫脹,有時可累及整個接種肢。類似的腫脹在接種其它兒童期疫苗后罕見。腫脹可自行消退, 無任何后遺癥。38

              為降低加強接種的反應,已研制了抗原濃度較低的aP疫苗,供青少年和成人使用。1976 年,英國的全國兒童腦病研究提示,既往神經系統顯然正常的兒童接種DTP 疫苗后,

              極少數出現了腦病。后來使用原始數據39, 40, 或二手數據41, 42的研究并未證實這一提示。因此, 并無證據表明wP 疫苗可誘發大腦損害或嚴重的神經障礙。

              由于局部不良反應可隨年齡和注射次數的增加而增加,因此,不建議在青少年和成人中使 用含wP 成分的疫苗。

              所有的聯合疫苗均未出現其組分單獨使用時未曾觀察到的不良事件。不過,也有人擔心, 同時暴露于多種結合抗原既有可能強化也有可能抑制免疫應答。13 2009 年的一項Cochrane 綜 述43 發現,使用聯合疫苗并沒有導致嚴重不良事件的發生率顯著升高,但可能導致輕度反應 的發生頻率升高。

              除了在接種wP 疫苗或aP 疫苗后出現罕見的過敏反應外,目前使用這兩類疫苗并無禁忌 證。

              百日咳疫苗的接種方法和接種程序

              百日咳疫苗的標準劑量為0.5ml,肌內注射,12 月齡以下兒童注射部位為大腿前外側,其 他人群的注射部位為三角肌。

              各國的接種建議差異很大,基礎免疫的接種程序也各有不同,包括:6、10、14 周齡接種;2、3、4 月齡接種;3、4、5 月齡接種;2、4、6 月齡接種。許多國家采用的是3、5、12 月齡

              的接種程序,其中,3 月齡和5 月齡接種的劑次可視為基礎免疫,而12 月齡接種的劑次則作 為加強免疫。

              WHO 推薦的百日咳疫苗接種程序見本文WHO 關于百日咳疫苗的立場部分。 原則上,在基礎免疫全過程中,應接種同一類型的含wP 或含aP 成分的疫苗。不過,現

              有的有限資料并不提示aP 疫苗和wP 疫苗之間進行更換會影響疫苗的安全性或免疫原性。因 此,如不知道以前所接種疫苗的類型,或該類型的疫苗不能獲得,可以接種任何類型的wP 或

              38 Rennels MB. Extensive swelling reactions occurring after booster doses of diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccines. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 2003, 14:196-198.

              39 Miller DC et al. Pertussis vaccine and severe acute neurological illnesses. Response to a recent review by members of the NCES

              team. Vaccine, 1989, 7:487-489.

              40 Miller D et al. Pertussis immunisation and serious acute neurological illnesses in children. BMJ, 1993, 307:1171-1176. 41 Ray P et al. Encephalopathy after whole-cell pertussis or measles vaccination: lack of evidence for a causal association in a

              retrospective case-control study. Pediatric Infectious Disease Journal, 2006, 25:768-773.

              42 Brown NJ et al. Vaccination, seizures and “vaccine damage”. Current Opinion in Neurology, 2007, 20:181-187. 43 Bar-On ES et al. Combined DTP-HBV-HIB vaccine versus separately administered DTP-HBV and HIB vaccines for primary

              prevention of diphtheria, tetanus, pertussis, hepatitis B and Haemophilus influenzae b (Hib). Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009 (3):CD005530.

              aP 疫苗作為后續劑次。

              在兒童中的保護期和加強接種的必要性

              在意大利開展的一項大型研究顯示,兒童接種兩種aP 疫苗分別完成基礎免疫(2、4、6 月齡)6 年后,保護效力分別為76%和85%,效力的差異取決于對百日咳具體的臨床定義。44 在瑞典,基礎免疫接種2 劑aP 疫苗,隨后在12 月齡時加強一劑,對百日咳的免疫保護力約可

              持續5 年,亦即可持續至入學時。35一項在英國的全科診所開展的針對百日咳發病率的觀察性 研究顯示,wP 疫苗的有效性在接種后1 年為100%,而在接種后第4 年降至84%,在第5 年 降至52%,在第7 年降至46%。45

              流行病學研究支持免疫力隨年齡增加而逐漸衰退的假設,這至少部分解釋了學齡兒童、青 少年和年輕成人中百日咳發病率上升的現象。35, 46 正在美國開展的被動監測顯示,在接種過

              aP 疫苗的7~10 歲的兒童中,百日咳的發病率有所上升。2010 年8 月底,在兒童疫苗接種率

              很高的加利福尼亞州,報告的百日咳發病例數為52 年來最高。在7~9 歲兒童中,百日咳的發 病率為28/10 萬,而在10~18 歲的青少年中則為21/10 萬。百日咳發病率最高的人群是6 月齡 以下的嬰兒,達168/10 萬??偘l病率為9.2/10 萬。47 這些數據提示,在百日咳低發地區使用 含aP 疫苗,3 劑次的基礎免疫和出生后第二年加強接種一劑次,所提供的保護力可能不足以 維持到6 歲以后,因此,在兒童入學時應給予一劑加強免疫。

              預防嬰幼兒死亡的附加策略

              青少年和成人的加強免疫

              一些國家(包括澳大利亞、加拿大、法國、德國和美國)對青少年和成人加強接種一次aP 疫苗,與破傷風類毒素和減量的白喉疫苗聯用,但無證據表明這對預防嬰兒發生嚴重的百日咳 有作用。

              妊娠期的百日咳疫苗接種

              妊娠期曾接種過wP 疫苗者,80~100%可測得抗血凝素蛋白抗體的升高。48 數量有限的資 料提示,為孕婦接種aP 疫苗可顯著提高其新生兒體內的抗體濃度,但母傳抗體的持續時間以 及在后續妊娠中接種加強劑次的必要性都有待進一步研究。對于出生后數周內暴露于百日咳鮑 特菌的嬰兒,妊娠期的免疫接種能發揮最顯著的作用。一項針對百日咳發病率的調查顯示,在

              100 名妊娠期間接種過wP 疫苗的產婦所生的嬰兒中,8 名嬰兒雖然確信曾暴露于百日咳鮑特

              菌,但無一例發病;而6 名未接種過百日咳疫苗的產婦所生的嬰兒,在暴露于百日咳鮑特菌后, 有3名發病。49 迄今為止報告的關于妊娠期免疫接種的臨床試驗均未使用aP疫苗。 雖然嬰兒在接種首劑百日咳疫苗的年齡(6~8 周齡)時,其體內仍可檢出母傳抗體,但保 護新生兒免于罹患百日咳的抗體濃度水平以及抗體種類尚不清楚。48 在接種wP 疫苗后,高母傳抗體濃度與嬰兒對百日咳疫苗的低免疫應答存在一定關聯。這 種低免疫應答的臨床意義尚不清楚。目前還沒有國家建議為孕婦在妊娠期常規接種百日咳疫 苗。

              44 Salmaso S et al. Sustained efficacy during the first 6 years of life of 3-component acellular pertussis vaccines administered in infancy: the Italian experience. Pediatrics, 2001,108:E81.

              45 Jenkinson D. Duration of effectiveness of pertussis vaccine: evidence from a 10 year community study. BMJ, 1988; 296:612-614. 46 Quinn HE et al. Pertussis epidemiology in Australia over the decade 1995-2005 - trends by region and age group. Communicable

              Diseases Intelligence, 2007, 31:205-215.

              47 Number of Cases of Pertussis in California: Pertussis Summary Report (8-31-2010 California Department of Public Health. (Also available from

              http://www.cdph.ca.gov/programs/immunize/Documents/Pertussis%20report%208-31-2010%20-%20For%20Release.pdf).

              48 Prevention of pertussis, tetanus and diphtheria among pregnant and postpartum women and their infants. Morbidity and Mortality Weekly Report. Recommendations and Reports, 2008, 57(RR 4):1-51.

              49 Cohen P et al. The effects of active immunization of the mother upon the offspring. Journal of Pediatrics, 1946, 29:609-619.

              母親和家庭成員的免疫接種(“蠶繭”保護策略)

              為所謂的“蠶繭”保護策略提供依據的研究表明,絕大多數百日咳患兒是由其家庭成員傳 播的。4, 50 例如,在法國,65%的百日咳病例為1 歲以下嬰兒,其中80%是由其家庭成員傳播 的。24 21 世紀初期以來,一些發達國家(如澳大利亞、法國和德國)已推薦實施“蠶繭”保 護策略。近年來,哥斯達黎加也推薦實施這一策略。在對兒童和青少年接種百日咳疫苗的同時 實施“蠶繭”保護策略,可能有助于保護新生兒,不過,迄今為止,有關該策略的具體實施及 其在人群中產生的影響的資料仍非常有限。

              醫務人員的免疫接種

              數項研究表明,醫務人員罹患百日咳的危險有所增加,且由于這種傳播發生在衛生機構, 大大增加了發生嚴重院內感染的風險,尤其是嬰幼兒和免疫功能有缺陷者。51 在發達國家開 展的成本效益研究提示,如能達到較高的接種率,在醫務人員中接種百日咳疫苗是符合成本效 果原則的。52 不過,如果不強制性接種以提高依從率,很難達到較高的接種率。在防止嬰幼 兒期發病率和死亡率的一攬子方案中,為醫務人員接種百日咳疫苗只是很小的一項措施,但在 某些地區可能非常重要。在建議成人接種百日咳疫苗的國家中,為醫務人員接種是順理成章的, 尤其是那些接觸未接種疫苗嬰幼兒的醫務工作者。

              疫苗成本和成本效果

              有關百日咳疫苗接種的成本效果的文獻相當有限,尤其在發展中國家。1999 年,利用數學 模型,對意大利的aP 疫苗普遍接種活動進行了經濟學評估。53 當疫苗接種率超過50%時即可 產生健康收益,所需凈成本適中;當接種率達到90%時,每個受種者可實現直接凈節約值42

              美元。該策略每個受種者的總凈節約值超過100 美元。

              英國開展了一項評估性研究,旨在確定在現行的基礎免疫后,學齡前加強免疫一劑次對健 康效果和成本花費所產生的影響。據預測,在增加學齡前加強免疫劑次后,可使低齡兒童百日 咳的發病率和死亡率降低40~100%,而挽回一個生命年所需成本低于10000 英鎊。54

              由于aP 疫苗的研制成本較高,使其每劑次的價格高于wP 疫苗。因此,目前多數發展中 國家不可能提供aP 疫苗。事實上,截至2009 年,49 個最不發達國家中僅有1 個、88 個發展 中國家中有13 個將aP 疫苗納入國家免疫規劃。

              WHO關于百日咳疫苗的立場

              百日咳疫苗免疫接種的主要目的是降低嬰幼兒發生嚴重百日咳的危險。從全球來看,首要 目標是把嬰幼兒中3 劑次高質量百日咳疫苗的接種率提高到90%及以上,這在百日咳對嬰兒 和低齡兒童的健康構成嚴重威脅的地區尤其重要。

              疫苗的選擇

              使用wP 或aP 疫苗進行基礎免疫后,能夠保護嬰兒和低齡兒童免于罹患嚴重的百日咳。55 雖然接種wP 疫苗后局部和全身不良反應更常見,但aP 疫苗和wP 疫苗都具有很好的安全

              50 Bisgard KM et al. Infant pertussis: who was the source? Pediatric Infectious Disease Journal, 2004, 11:985-989. 51 Bryant KA et al. Measures to control an outbreak of pertussis in a neonatal intermediate care nursery after exposure to a healthcare

              worker. Infection Control and Hospital Epidemiology, 2006, 27:541-545.

              52 Calugar A et al. Nosocomial pertussis: costs of an outbreak and benefits of vaccinating health care workers. Clinical Infectious

              Diseases, 2006, 42:981-988.

              53 Beutels P et al. An economic evaluation of universal pertussis vaccination in Italy. Vaccine, 1999, 17:2400-2409. 54 Edmunds WJ et al. The potential cost-effectiveness of acellular pertussis booster vaccination in England and Wales. Vaccine, 2002,

              20:1316-1330.

              55 Grading of scientific evidence: Table I efficacy and effectiveness, with key references;

              http://www.who.int/entity/immunization/pertussis_grad_efficacy.pdf.

              性。56 aP 疫苗的價格一直遠高于wP 疫苗,對于許多國家,沒有足夠的邊際效益以支持考慮

              將wP 疫苗換成aP 疫苗。不過,在一些國家,接種wP 疫苗后出現較高的非嚴重反應率會阻 礙高接種率的實現,使用aP 疫苗可以作為提高公眾接受度的一項措施。在上述情況下,在國 家免疫規劃中應使用aP 疫苗取代wP 疫苗,僅用于加強免疫或用于所有免疫。

              兒童中的基礎免疫和加強免疫

              WHO 推薦采取3 劑次的基礎免疫程序,第一劑在6 周齡時接種,后續劑次則間隔4~8 周, 即在10~14 周齡和14~18 周齡時接種。所推薦的基礎免疫程序中的最后一劑應在6 月齡前完 成。所有嬰兒,包括HIV 陽性的嬰兒,都應接種百日咳疫苗。

              盡管有研究表明,在出生時和1 月齡時接種aP 疫苗的嬰兒,可在2 月齡時誘導出抗體應 答,57 但需要進一步的研究來證實這一發現,而且,WHO 并不建議對新生兒接種百日咳疫苗。

              基礎免疫后的保護期差別很大,主要取決于當地流行病學狀況、免疫接種程序和疫苗的選 擇等因素。58 因此,建議對1~6 歲的兒童加強接種一劑次,最好是在出生后第二年。如果使 用效果較差的疫苗(wP 或aP)進行基礎免疫,出生后第二年的加強劑次將提高基礎免疫的保 護力,從而及早防止易感人群的積累。應利用接種加強劑次的時機,開展補種工作,可使用含 百日咳抗原和Hib 抗原的聯合疫苗。

              加強劑次應在完成基礎免疫最后一劑6 個月后。在完成這一接種程序(基礎免疫+加強劑 次)后,預計預防百日咳的保護力達6 年及以上。接種程序被打亂的兒童應繼續進行免疫接種, 而不必重復以前的接種劑次。1~7 歲的兒童或年齡更大的兒童如從未接種過百日咳疫苗,應接 種3劑次的wP疫苗或aP疫苗,第一劑和第二劑之間應間隔2個月,第二劑和第三劑之間應 間隔6~12 個月。

              青少年和成人接種百日咳疫苗的加強劑次

              雖然接種疫苗可預防青少年和成人發生百日咳,但是沒有充足證據支持在這些年齡段接種 加強劑次,可實現減少嬰幼兒中嚴重百日咳發病的基本目標。開展這類接種工作的決定應基于 發病率和成本效果數據,對青少年和成人接種百日咳疫苗的先決條件是在嬰兒中達到很高的常 規免疫接種率。然而,在青春期給予一劑次加強免疫后達到的保護期,以及此類接種規劃的成 本和效果都有待進一步研究。

              6 歲以上的人群只能接種aP 疫苗。

              對孕婦和家庭成員的接種

              沒有足夠的證據建議對孕婦接種百日咳疫苗。雖然幾個國家建議對密切接觸嬰幼兒的家庭 成員和看護者接種百日咳疫苗(即所謂的“蠶繭”策略),但由于實施這一規劃存在較大困難, 且其效果也未被證實,因此,WHO 的結論是尚無足夠的證據支持實行這一策略。應進一步探 討新生兒免疫接種與孕婦免疫接種的優缺點。

              一旦可獲得相應的研究結果,WHO 將對孕婦接種aP 疫苗的研究進行全面審核。

              對醫務人員的接種

              在醫務人員中接種百日咳疫苗的主要目標是防止嬰幼兒和免疫功能低下者發生院內感染。 如能在醫務人員中達到較高的百日咳疫苗接種率,這一策略應該是符合成本效果原則的。不過, 在大多數地區,如果不能采取措施來提高醫務人員對相關建議的知曉度和依從度,要達到高接

              56 Grading of scientific evidence: Table II safety, with key references;

              http://www.who.int/entity/immunization/pertussis_grad_safety.pdf.

              57 Wood N et al. Acellular pertussis vaccine at birth and one month induces antibody responses by two months of age. Pediatric

              Infectious Disease Journal, 2010, 29:209-215.

              58 Grading of scientific evidence: Table III duration of protection, with key references;

              http://www.who.int/entity/immunization/pertussis_grad_duration.pdf.

              種率是不可能的。WHO 鼓勵那些有明確的百日咳院內感染的國家實施這一策略,特別是在經

              濟能力和后勤保障能力允許的前提下,優先對婦幼保健科室的醫務人員接種百日咳疫苗。

              疫苗的互換和聯合

              雖然有關百日咳疫苗可互換使用的資料還很有限,但WHO 認為,不同的wP 疫苗、不同 的aP 疫苗以及wP 疫苗和aP 疫苗之間互換使用,不可能干擾這些疫苗的安全性或免疫原性。 引進聯合疫苗(尤其是含aP 抗原的聯合疫苗)的國家,應開展監測工作。

              監測

              WHO 鼓勵全球各國針對百日咳(尤其是實驗室確診病例)開展認真的流行病學監測,以 監測疾病負擔和免疫接種的影響。在疫苗加強劑次接種政策不同的國家,開展比較年齡別發病 率的調查尤有意義。針對暴發流行的研究也能提供有用的信息,應給予鼓勵。 應進一步擴充現有的研究平臺,如“兒童健康流行病學參比群組”(Child Health Epidemiology Reference Group)“兒童肺炎病因學研究項目”(Pneumonia Etiology Research for Child Health)和“新生兒膿毒癥病因學試驗”(Neonatal Sepsis Etiology Trial),以便更好地了

              解百日咳在嬰幼兒中實際的疾病負擔。

              (Weekly Epidemiological Record. No.40, 2010, pp. 385-400)

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